叶酸发挥“弹头”作用
2．1主动靶向递送系统
叶酸-壳聚糖衍生物利用受体和配体的叶酸亲和作用直接靶向癌细胞，叶酸发挥“弹头”作用，修饰向制将载有药物的壳聚纳米粒子靶向递送到特定细胞或组织，可以提高特定部位的糖肿药物浓度。与普通纳米载体相比，瘤靶使用叶酸耦联的剂中究进壳聚糖纳米粒子，可以显著增加癌细胞的叶酸药物摄入量，并能降低抗肿瘤药物在体内的修饰向制循环浓度，从而减轻不良反应。壳聚
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BEIDOKHTI等制备了叶酸修饰的壳聚糖载甲氨蝶呤纳米颗粒(FA-CS-MTXNPs)，体外活性评价表明相对于单纯的瘤靶甲氨蝶呤，FA-CS-MTXNPs对Hela细胞具有更强的剂中究进细胞毒活性。叶酸-壳聚糖的叶酸靶向性使药物在肿瘤组织局部形成较高浓度，而在其他组织中含量较低，修饰向制即使包载大剂量的壳聚甲氨蝶呤，也可预防神经系统毒性。
YAN等报道了叶酸修饰羧甲基壳聚糖(CMCS-FA)作为外壳封装肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体
(tumornecrosisfactor-associatedapoptosisinducedligand，TＲAIL)和牛血清白蛋白包裹的藤黄酸颗粒，形成TＲAIL/藤黄酸共传递纳米颗粒。在正常组织中CMCS-FA纳米颗粒可以保护TＲAIL不被释放和吸收;而在酸性肿瘤组织中TＲAIL释放并与质膜上的细胞凋亡受体结合，促进藤黄酸的定点、快速释放，CMCS-FA形成的药物载体可以增强藤黄酸的抗肿瘤效果并减少不良反应。
功能基团修饰的叶酸-壳聚糖衍生物具有更加优良的特性，可广泛用于抗肿瘤药物靶向传递、肿瘤成像系
统等方面。具体见表1。
2．2被动靶向递送系统
被动靶向是增强实体瘤的通透性和滞留效应(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPＲ)间接靶向肿瘤部位。纳米颗粒在体内的分布主要取决于微粒的粒径大小，叶酸修饰的壳聚糖纳米粒子粒径为50～400nm，可以较好地实现滞留效应。但在药物被动递送过程中，仍会存在一些问题，一是递药过程中，有大量的微颗粒进入正常组织器官，对正常细胞产生毒副作用;再者载药微粒在体内的释放不受控制，主要依靠载体材料自身降解进而发挥药物疗效;最后并非所有的肿瘤均存在EPＲ效应，例如血液类肿瘤不能以此方法进行治疗。
2．3响应性递送系统
响应性药物递送系统的刺激主要分为两类:体外物理刺激和体内生物环境刺激。体外物理刺激主要包括磁响应、光热刺激响应;体内生物环境刺激主要包括温度、pH值变化等。这些刺激会导致纳米粒子大小、Zeta电位、疏水性或载体材料发生变化，有利于药物的释放或者细胞的内吞作用，从而实现更有效的肿瘤细胞靶向。
肿瘤环境的pH值比血液和正常组织的略低，可以利用pH值的变化增加载药纳米粒子对药物的释放。PUJANA等报道了一种叶酸功能化聚乙二醇-酒石酸交联壳聚糖纳米颗粒，该纳米颗粒在pH值＞7．4
时结构稳固，在pH值5．5时包载药物完全释放。这可能是由于在酸性条件下胶束表面的氨基结合质子转化为NH+3，使得其在酸性溶液中不稳定，增加负载药物的释放。这种pH值依赖性释放行为非常适用于靶向癌症治疗，它增加肿瘤部位释放的药物量，并根据肿瘤组织和正常组织之间不同的环境减少正常组织中的药物毒副作用。此外，温度是控制药物释放简单有效的方法。发生炎症或肿瘤时，组织局部温度高于正常水平，可以设计热敏性纳米粒子以增强药物在肿瘤微环境中的释放。叶酸修饰的壳聚糖本身不具有热敏性质，需要枝接热敏基团才能具有热敏性质。
类似地，叶酸-壳聚糖也可以包裹或者共价结合光敏系统，形成生物相容性的光敏纳米粒子，光响应系统通过外部光照射触发药物释放或进行荧光成像。MANIVASAGAN等用叶酸-壳寡糖包裹负载有多柔比星的金纳米棒(FA-COS-TGA-GNＲs-DOX)作为一种新的光热剂，用于药物的肿瘤靶向传递。FA-COS-TGA-GNＲs-DOX具有良好的生物相容性和肿瘤细胞选择性，并对近红外区光有较强吸收，光热转换效率高，在808nm激光照射下温度升高，引起多柔比星快速释放，有效杀伤肿瘤细胞。此外，磁性纳米颗粒与壳聚糖衍生物共价结合也能形成具有磁响应性的肿瘤靶向药物传递系统。
由于肿瘤微环境的复杂性，很多时候仅一种外界环境的刺激，不能达到治疗的效果。因此，现在很多研究学者开发出主被动结合、多刺激响应的纳米材料，MAHMOUD等设计可同时响应氧化应激和pH值的纳米颗粒，从而加速、定时释放封装蛋白。
3结束语
壳聚糖是天然存在且含量丰富的多糖，具有较高的生物相容性、可降解性、pH响应性和良好的溶解性。壳聚糖的黏膜粘附性质能够改善药物吸收和生物利用度。壳聚糖由于伯氨基而具有阳离子特征，可以控制药物释放、黏膜粘附、转染、渗透增强等，可广泛用于不同药物的潜在载体。
叶酸改性壳聚糖在抗肿瘤药物靶向制剂中具有较好的应用前景。叶酸受体在肿瘤细胞大量存在，叶酸成为癌症治疗最重要的靶向基团之一。与其他靶向配体相比，叶酸具有稳定性好、价格低廉、易与聚合物骨架耦联、无免疫原性等优点。叶酸与壳聚糖共价结合不影响其与叶酸受体结合能力和细胞内吞过程。由于叶酸受体的高亲和力，叶酸耦联壳聚糖纳米粒可以在非常低的浓度下给药。叶酸壳聚糖衍生物纳米粒可以提高药物的溶解度和稳定性、控制药物释放、提高药物疗效、生物利用度、降低药物不良反应，在肿瘤特异性抗癌药物递送、基因治疗以及影像学诊断方面具有良好的应用潜力。
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